Jak opravit genetickou nemoc?

Mockrát děkujeme za skvělý dotaz! Pro pochopení omezených možností našich opravných mechanismů si musíme vysvětlit, jak vůbec tyto mechanismy fungují a jak chyby rozpoznávají.

Jak vypadá DNA [1]

DNA (deoxyribonukleová kyselina), ve které je uložena naše celá genetická informace, je velmi dlouhý řetězec čtyř opakujících se molekul, takových stavebních bloků, které dohromady dávají dlouhý kód. Tyto molekuly se označují písmenky G (guanin), T (thymin), C (cytosin) a A (adenin). Pro zjednodušení o nich nadále budu mluvit jako o písmenkách.

Přesněji se jedná o dva řetězce (můžeme si je zjednodušeně představit jako zip), které spolu párují („drží se“) právě přes tato „písmenka“ – písmenko A je vždy naproti T, G vždy naproti C. V každém řetězci máme několik miliard těchto čtyř písmenek – a jejich specifické pořadí umožňuje zakódovat jakoukoli RNA (ribonukleovou kyselinu) či protein (bílkovinu) všech našich buněk. Celá DNA pak v prostoru tvoří typickou pravidelnou pravotočivou dvoušroubovici (což jsou ony dva řetězce, které spolu párují A–T, G–C).

Kdo jsou naši DNA opraváři a kdy jsou povoláni do služby [2–4]

Chyby v DNA například vznikají, když se buňka dělí a je zapotřebí celou molekulu DNA přepsat do nové kopie, kterou pak dostane vznikající buňka. Enzym, který je zodpovědný za tento přepis DNA, totiž relativně často dělá chyby. Absolutní většinu těchto chyb se ale povede právě díky kontrolním mechanismům správně opravit.

Naše DNA je také neustále vystavována interakcím s dalšími molekulami v buňce a může docházet k jejímu poškozování. Poškození či chyby se projevují třeba tak, že v některé části DNA naproti sobě nejsou správně písmenka, např. proti písmenku A je na druhém řetězci místo T písmenko C, takže se již řetězce „nedrží”. Nebo že nějaké písmenko či jeho část vypadne, naváže se na něj něco, co nemá (metaforicky řečeno z C vzniká „Č“); nebo dokonce dojde z nějakého důvodu k přeštípnutí dvoušroubovice a najednou jsou tu nechráněné volné konce DNA.

Všechna tato poškození se projeví fyzicky na struktuře, tvaru DNA a jsou to právě tyto strukturní změny (vybouleniny, něco vyčuhuje, něco chybí nebo přebývá, někde je DNA zlomená…), které jsou rozeznávány specializovanými proteiny. Když tyto proteiny rozeznají poškození, začnou hlásit: „Máme tu poškozenou DNA, potřebujeme opravovat.“ Díky tomu na místa poškození mohou přivolat správné opravné proteiny, které špatné písmenko vyštípnou a vloží to správné, spojí rozštípnuté řetězce DNA, odstraní háček z Č… Každý typ chyby má tedy vlastní rozpoznávací i opravný systém.

Problém je, že občas to poškození či chybu opraví buňka špatně. Třeba u špatných nepárujících písmenek je tu zásadní otázka – jak poznat, které z těch dvou písmenek je to správné a které špatné? Při přepisu nové DNA (když se buňka dělí) buňka umí poznat, který řetězec DNA je ten původní (správný) a který je ten nový s chybou. Předpokládá, že chyba se stala v novém řetězci, a opraví ho podle toho původního. Mimo dělení buněk je to ale těžší a stává se, že opravné mechanismy se spletou a vyštípnou a nahradí špatné písmenko – a tím chybu v DNA uloží.

Protože chybně opravená písmenka naproti sobě (ač jsou jiná, než by měla být) splňují pravidlo A–T, G–C, už se řetězce DNA zase drží a na DNA není žádná vyboulenina. Není jak poznat, že tam byla nějaká chyba. Jednou „uložená” chyba tak v buňce zůstává – a je-li to pohlavní buňka, může se přenést do dalších generací.

Proč buňky neumí poznat chybný gen

Z výše uvedeného mechanismu opravy je tedy zřejmé, že naše buňky nepoznají chybu v genu na základě toho, že nějaký protein nefunguje, jak má, ale jen na základě změny struktury DNA. Zjednodušeně dokud je DNA strukturou neporušená, buňka nemá šanci poznat, že bude vznikat nefunkční protein. A když už nefunkční protein vzniká, buňka neumí zpětně rozklíčovat, kde je v jeho genu problém, která písmenka tam jsou špatně.

Zároveň si buňky neumí navzájem porovnat DNA – není tedy možné jejich genetickou informaci opravit podle nějaké jiné buňky.

Cystická fibróza [5, 6]

Tato nemoc je způsobena nefunkčním proteinem CTFR. Ten má na starosti přenos chloridových iontů přes membránu buněk. Když tento protein nefunguje, dochází k problémům s přenosem chloridových iontů a v důsledku i s přenosem vody. Protože tento protein je vyráběný a používaný např. buňkami sliznic, projeví se nemoc právě tam – dochází k vysoušení hlenu u sliznic dýchacích cest a rozvoji onemocnění. Nejčastěji tuto nemoc zdědíme od rodiče (tedy již ve spermii nebo vajíčku uloženou a pro buňky proto už nerozpoznatelnou chybu, která toto onemocnění způsobuje).

Existuje několik různých mutací (uložených chyb) v genu pro protein CTFR, které mohou vyústit v cystickou fibrózu. Nejčastější je F508del – to znamená, že ve výsledném proteinu chybí jedna aminokyselina, stavební kámen proteinu, kvůli čemuž protein nemůže správně fungovat. V tomto případě tedy v genu (v sekvenci DNA) pro tento protein některé páry písmenek úplně chybí – nicméně to, že tam nejsou, nemění nijak strukturu DNA, není tudíž jak poznat, že je v genu chyba.

Je nějaká šance se s „uloženými“ chybami vypořádat?

Buňky neumí přímo poznat, že pořadí písmenek nesedí a nějaký protein kvůli tomu nefunguje, jak má. Ale i tak buňka někdy pozná, že je s ní něco špatně.

Například mutace nějakého onkogenu (gen, jehož porouchání může vést k rakovině) způsobí, že se buňka začne hodně dělit. To, že se buňka nezdravě hodně dělí, je obvykle schopna sama poznat (ač netuší, která chyba v DNA to způsobila) – pozná jen, že je s ní něco špatně, a sama se radši zabije pro dobro organismu, ale neumí se opravit.

Nebo když to nepozná sama buňka, poznají to imunitní buňky – ani ty se však neumí kouknout dovnitř DNA jiné buňky a najít chybu přímo v nějakém genu. Umí ale poznat, že se buňka chová jinak, než má, a říct jí, ať se zabije, či ji přímo zlikvidovat. Tímto způsobem jsou v našem těle denně odstraněny spousty poškozených buněk, které by se (v případě, že by se samy nezabily) např. mohly časem proměnit v buňky rakovinné.

Problém u genetických onemocnění jako cystická fibróza je, že se jedná o takové změny proteinů, které neovlivňují chování buňky jako takové (proto buňka ani imunitní systém nepoznají, že je někde problém). Dochází „pouze“ k poruše jedné konkrétní funkce buňky – v případě cystické fibrózy její schopnosti pumpovat chloridové ionty ven.

Shrnutí

Naše buňky umí poznat poškození DNA na základě toho, že mění strukturu DNA. Pokud se ale jedná o už „uloženou“ (špatně opravenou) chybu, nelze ji zpětně buňkou odhalit. Dále buňka umí poznat, když se začne chovat „divně“ (například se příliš dělí). Sice neumí zpětně najít původní chybu v DNA, ale aspoň se zabije, aby neohrožovala celé tělo.

Pokud je to ale taková chyba v DNA, která rapidně nemění chování či životaschopnost buňky, buňka ani imunitní systém to nepozná. A pokud se taková chyba nachází v pohlavních buňkách, je dědičná – předá se na další generaci potomků.

Pro Zeptej se vědce odpovídala Markéta